Selección Española de la Ciencia 2016: Francisco Juan Martínez Mojica

Su nombre suena para el Nobel porque, al descubrir el sistema de inmunidad adquirida de bacterias y arqueas, Martínez Mojica, miembro de la Selección Española de Ciencia 2016, ha abierto las puertas a una revolución genética que facilitará la reprogramación del sistema inmune. 

El hallazgo de Francisco Juan Martínez Mojica ha favorecido el desarrollo de CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas), una técnica que consiste en una especie de tijeras moleculares capaces de modificar el material genético.

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P. A veces un investigador español inicia una trabajo, los americanos lo retoman y se llevan todos los laureles. ¿Ocurrió algo así en su caso con el Princesa de Asturias a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna?

R. No está muy claro si los miembros del jurado tenían conocimiento de quién participó en el desarrollo de CRISPR ni mi previa implicación. En cualquier caso, hay que reconocer que el premio se dio para el desarrollo de una técnica muy concreta que sirve para muchas cosas. Reconocer el trabajo que se hizo antes, el que permitió esa conquista, no es inmediato. Dilucidar quien se merece realmente un reconocimiento es muy difícil. Yo no me pondría en la piel de los jurados.

P. Las premiadas reconocieron que se habían basado en su trabajo.

R. Conocerme me conocen porque desde 2008 nos vemos todos los años. Hasta 2007 éramos muy pocos los que estábamos trabajando en esto. Emmanuelle al principio lo admitió, luego, ante la misma pregunta de los periodistas, dijo que eran muchos los que habían contribuido. Y tiene razón. Otra historia es valorar la implicación de cada uno de ellos.

P. Usted identificó que las bacterias tienen su propio sistema inmunitario. ¿Puede extrapolarse al humano?

R. No tiene nada que ver el sistema inmunitario de las bacterias con el de los vertebrados, salvo en sus consecuencias. Otra cosa es que estas investigaciones han abierto el camino al desarrollo de herramientas que ayudarán a conocer mejor el sistema inmunológico humano y cualquier otro mecanismo complejo que tenga lugar en nuestro organismo.

P. Usted ha desarrollado una técnica que permite copiar, pegar y modificar un gen. Una manipulación extraordinaria.

R. Yo no he desarrollado la técnica. Por eso no me siento subestimado en el tema del Princesa de Asturias. Estrictamente hablando, tampoco lo hicieron Emmanuelle y Jennifer. Mi contribución fue descubrir que aquello que tenían los procariotas, que nadie sabía para qué servía y que aparentemente a nadie le preocupaba, era un sistema inmunitario. Eso llamó la atención de muchos otros grupos de investigación y abrió la puerta al desarrollo de la herramienta que permite copiar, pegar y modificar un gen.

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La tecnología CRISPR permite transferir los defectos genéticos de un humano a un animal de laboratorio para el estudio de la enfermedad.

P. ¿Cómo funciona?

R. Tú tienes una bacteria con un sistema inmunológico que se basa en detectar cuando entra un virus, o en general, cualquier material genético invasor. Entonces, coge un trozo de ese material, o lo copia, que todavía no lo tenemos claro, y lo guarda como una memoria de la invasión en el propio genoma de la bacteria. A partir de ahí, cuando vuelva a entrar ese mismo virus u otro similar genéticamente, lo reconoce y permite la acción de una proteína que, guiada por esa memoria anterior, lo corta. O sea, es como una especie de tijeras moleculares que cortan el material genético. Y eso es lo que confiere inmunidad. Se ha conseguido reproducir en un tubo de ensayo ese información genética que da lugar a las tijeras moleculares con el fin de poderla introducir posteriormente en una célula aislada, un embrión o un animal adulto, programándola para que vaya al sitio que se le ha indicado y corte donde sea preciso. Con ello logramos reprogramar el sistema inmune.

P. ¿Permitirá esta técnica evitar enfermedades hoy difíciles de tratar?

R. La aplicación más sorprendente es que cuando tú transfieres estas tijeras, puedes guiarlas a un lugar concreto de nuestro genoma para corregir una información genética errónea que daba lugar a una enfermedad. También podemos introducir otro fragmento de ADN con la información genética que deseemos o eliminar un gen que produce una proteína responsable de enfermedades como el Alzheimer o erradicar infecciones por virus como el del sida, herpes, etc.

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P. ¿En qué enfermedades se utilizará primero esta técnica?

R. Hipercolesterolemia, cataratas, retinitis pigmentaria, albinismo, Alzheimer, Parkinson, autismo, cáncer.… Se está intentando identificar qué genes o qué información genética es responsable de una alteración concreta, algo para lo que esta técnica es también muy útil. La propia tecnología CRISPR permite transferir los defectos genéticos de un humano a un animal de laboratorio para el estudio de la enfermedad. Así podremos seguir su evolución, cómo funcionan determinados fármacos, terapias, etc. Lo genial de esta técnica es que al ser tan sencilla y eficaz permitirá muy probablemente implementar terapias adaptadas al problema genético particular de cada paciente y afrontar enfermedades raras. Muchos especialistas dicen que esta técnica ha permitido democratizar la manipulación genética porque la puede aplicar casi cualquiera. No se necesitan grandes laboratorios, ni una formación extraordinaria en biología molecular.

P. ¿Cuándo se va a empezar a experimentar con humanos?

R. Hace unas semanas se aprobó el ensayo con linfocitos T modificados genéticamente con este sistema para tratar tres tipos de cáncer. En China van a empezar ya con 18 individuos. Los primeros pasos son siempre muy importantes. Si fallan, será un desastre porque si los pacientes sufren daños colaterales como consecuencia de la aplicación de la terapia CRISPR, será muy difícil recuperar la credibilidad.

P. ¿Abren estas investigaciones la vía a una nueva generación de antibióticos?

R. Sí. De la misma manera que este sistema lo puedes programar para que vaya a cualquier lugar del genoma de una célula nuestra, puede hacerlo con una bacteria. La técnica se basa en reconocer la información genética de un invasor y destruirla. Esto tiene una ventaja muy grande. Como tú eres quien le dice a las tijeras dónde tienen que ir, puedes dirigirlas a una población mixta, con bacterias buenas y malas, y eliminar solo las dañinas. Eso un antibiótico no lo puede hacer.

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P. ¿Podría evitarse también la resistencia a este tipo de fármacos?

R. Sí, se abre la puerta a diseñar antimicrobianos específicos de patógenos. La bacteria resistente al antibiótico tiene una información genética concreta. Tu puedes diseñar un sistema CRISPR para que entre en esa bacteria, detecte la región del genoma responsable de la resistencia al antibiótico y destruirla. O sea, podemos disminuir la resistencia a los antibióticos.

P. Todo esto es de una enorme trascendencia

R. Nunca entenderé por qué no tuvo una repercusión tremenda el descubrimiento de que las bacterias tenían un sistema de inmunidad adquirida, es decir, de un sistema de defensa con memoria. Esto es alucinante para el que sabe algo de biología.

P. De hecho, inicialmente a usted le rechazaron este trabajo en Nature

R. Sí, tardé dos años en publicarlo. Era una idea demasiado revolucionaria y entiendo la reticencia inicial. Eso unido al hecho de que no teníamos resultados como dios manda… Porque una cosa es proponer una hipótesis basada en observaciones y datos, y otra cosa llevar a cabo experimentos diseñados para demostrar esa hipótesis. Nosotros los hicimos y nos fallaron. De hecho, no logramos demostrar que aquello era un sistema inmune, aunque sí teníamos evidencias suficientes para proponerlo. Luego lo hicimos.

La Real Academia de la Lengua terminará aceptando el término "crispear"

P. ¿Qué falló?

R. Estábamos trabajando con la bacteria equivocada, conEscherichia coli, que se halla en nuestro intestino, en un ambiente muy distinto del laboratorio en el que hacemos pruebas y ensayos. Y ahí, por lo que sea, no funciona el sistema. ¿Por qué elegimosEscherichia coli? Pedí un proyecto para trabajar con arqueas y la respuesta fue que no tenían relevancia y que me buscara algún microorganismo modelo.Escherichia colilo era. Cada 20 minutos se divide, crece enseguida… Da resultados muy rápidos. Sobre el papel, todo eran ventajas. Además, para esta bacteria hay muchas herramientas y para arqueas, pocas.

P. ¿Terminaremos creando seres perfectos?

R. Esa es otra historia. Se podrían hacer seres a la carta, con los ojos azules en lugar de marrones o lo que sea. Para algunos todo esto podría llegar a estar justificado porque podrían crearse seres libres de algunas enfermedades, pero entraríamos en terrenos más delicados, porque no solo estás modificando un individuo, sino toda su descendencia. Diferente es que tengas un individuo adulto y le inyectes o utilices estos sistemas como una terapia para curarle una patología.

P. ¿Debería la Academia de la Lengua aceptar el verbo crispear?

R. Pues claro que lo deberían aceptar. No tengo ninguna duda. Por supuesto que sí.

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