Descubren un nuevo mecanismo de resistencia a la quimioterapia

Es un descubrimiento del CNIO

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Célula tumoral tratada con los inhibidores de ATR desarrollados en el CNIO. En verde, las roturas en el ADN de las células generadas por el tratamiento. En azul, los cromosomas. Crédito imagen: CNIO

La resistencia a la quimioterapia se ha convertido en una de las mayores causas de fracaso en los tratamientos con fármacos oncológicos. Un nuevo estudio, dirigido por el jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Óscar Fernández-Capetillo, ha identificado un factor determinante en la resistencia a la quimioterapia, lo que permitirá diseñar terapias más eficaces y anticipar en qué pacientes tendrán efecto.
El objetivo de muchos de los agentes usados en quimioterapia es destruir el ADN de las células cancerosas. La estrategia del equipo del CNIO fue centrarse en la proteína quinasa ATR, responsable de reparar el genoma de las células, tanto de las sanas como de las tumorales. Pero en estas últimas “su función es aún más importante porque su genoma está altamente fragmentado – señala Fernández-Capetillo, autor principal del estudio publicado en la revista Molecular Cell – y necesita ser reparado frecuentemente para no desestabilizarse y morir”. De este modo, inhibir esta proteína en una célula tumoral, es sentenciarla a muerte.
Al someter a las células a la inhibición de ATR se pudieron aislar algunas resistentes al tratamiento y posteriormente identificar la mutación que portaban. Se demostró que células con mutaciones en el gen CDC25A sobrevivían.
El equipo de Fernández-Capetillo ha comenzado a trabajar con inhibidores de la quinasa ATR, frecuentemente incrementada en las células cancerosas. El tratamiento podría comenzar a ensayarse en humanos en 2017
“CDC25A es una proteína que suele estar altamente expresada en tumores – explica Fernández-Capetillo –. El presente trabajo sugiere que una manera de identificar pacientes que respondan mejor al tratamiento es determinar aquellos en los cuales los niveles de esta proteína en el tumor son mayores“. Además de encontrar una mutación que vuelve a las células resistentes a la quimioterapia, los investigadores identificaron también un tratamiento que era capaz de eliminar a las células resistentes.
“Los tumores que parecerían más sensibles a este tratamiento son aquellos más inestables, en los que su genoma está más dañado; lo que los hace más dependientes de la acción reparadora de ATR para subsistir”, concluye Fernández-Capetillo.
Para evitar cualquier sorpresa, relacionada a resistencias aún no conocidas, el equipo del CNIO fue aún un paso más allá recurriendo a la tecnología CRISPR. Gracias a esta nueva técnica desarrollaron una colección de células en la que cada una tenía mutado un gen distinto. Esto les permitirá anticiparse y reaccionar adecuadamente ante mutaciones poco conocidas. Y a fin de año especulan publicar un nuevo estudio con los datos obtenidos.

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