El hombre que puede acabar con los trasplantes

 Juan Carlos Izpisúa Belmonte nos explica su revolucionaria investigación para crear órganos humanos en embriones animales

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“Mi motivación es ayudar a la gente”, ha declarado a Quo Izpisúa Belmonte, miembro de la Selección Española de Ciencia de Quo.

Este científico acaba de dar los primeros pasos para crear órganos humanos en embriones animales. En los últimos meses, Izpisúa Belmonte ha descubierto también los mecanismos causantes del envejecimiento, ha presentado una vía para corregir ciertas enfermedades transmitidas por la madre y ha desentrañado unas cuantas reacciones moleculares. Sin hablar de los minirriñones que creó hace casi un par de años y los avances que ha hecho para entender la regeneración de órganos en determinadas especies. ¿Es Izpisúa un iluminado, un salvador o un alquimista de las células madre? Es un científico inconformista al que mueve su deseo de mejorar la calidad de vida humana. “Mi motivación es que nuestras investigaciones sirvan de ayuda a la gente”, ha confesado a Quo.

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El científico ha logrado crear minirriñones en los que un 93% son células de ratón y un 7% de humano

De momento, ha abierto el baúl de la esperanza. Sus últimos trabajos permiten soñar a largo plazo con la creación de riñones, hígados y corazones generados a partir de un cabello o de un fragmento de piel del propio enfermo. ¿Cómo logra la proeza? Hacerlo con las células madre procedentes de embrión humano plantea problemas éticos y legales. Y en el caso de las IPSCs, las pluripotentes inducidas –adultas procedentes de otras partes del cuerpo y reprogramadas para que vuelvan a comportarse como células madre–, las dificultades son técnicas. Descubiertas por Yamakana en 2006, supusieron en su momento un importante hallazgo en el campo de la medicina regenerativa, pero, a pesar de los esfuerzos, las IPSCs no han podido ser trasladadas a los ensayos clínicos. Las razones hay que buscarlas en, al menos de momento, la imposibilidad de lograr células diferenciadas adultas funcionales; es decir, de indicarles que se conviertan en una cosa u otra. También está el riesgo de que, una vez que empiezan a proliferar, los científicos sepan detener un crecimiento que podría desembocar en tumores. Los elevados costes que actualmente son necesarios para la obtención y utilización de estas células en la práctica clínica tampoco contribuyen a la realización de trabajos por esta vía.

La solución a tanto inconveniente la han encontrado Izpisúa y su equipo al someter a las IPSCs a unas condiciones específicas de cultivo para que evolucionen a otras sin problemas para la práctica clínica. El resultado ha sido las rsPSCs y sus ventajas. “Pueden producirse a gran escala debido a su gran capacidad de proliferación y permiten ser modificadas genéticamente para evitar mutaciones asociadas a diversas patologías”, ha explicado a Quo Izpisúa Belmonte. “Pero, lo que es más importante”, continúa el científico, “es que es factible insertarlas en un embrión en desarrollo. ¿Por qué intentar hacerlas crecer y diferenciarlas en una placa de cultivo si se pueden implantar en embriones de cerdos y ratones que las guiarán en la formación de los órganos y tejidos más adecuados a un trasplante?”, se pregunta.

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Han sido años de investigación, de prueba-error, de esperanzas e incertidumbres. “Muchas veces nos hemos preguntado si una célula humana sobreviviría en un entorno animal”, confiesa. Y sí, lo ha hecho. Los primeros experimentos han demostrado que, desde una fase muy temprana, los tejidos de uno y otro empiezan a diferenciarse y a coexistir. Le ha bastado un día a Izpisúa para comprobarlo, el tiempo suficiente para verificar que se generaban las tres capas embrionarias –mesodermo, endodermo y ectodermo– que dan lugar a todos los tipos celulares de un organismo.
Los recelos éticos no se han hecho esperar. La legislación permite en la mayoría de los países la creación de nuevas líneas celulares embrionarias, pero prohíbe otras tecnologías como la clonación aunque sea con fines terapéuticos. El debate sobre cómo obtener quimeras está sobre la mesa y promete seguir estando durante mucho más tiempo en el futuro.

“¿Por qué hacer crecer células madre en una placa de cultivo si se pueden implantar en embriones de ratones y cerdos?”

“Es natural que lo desconocido genere dudas, incluso miedo. Estoy de acuerdo en que no todo lo que los científicos podamos hacer debamos hacerlo. Es nuestra sociedad en su conjunto, legisladores, expertos en ética, personas ligadas al mundo de la medicina, pacientes, etc., quienes deben regir las normas de aplicación de la ciencia que se genera en el laboratorio de una manera que nos permita avanzar y desarrollarnos como especie”, opina. “No es que el conocimiento sea bueno o malo por sí mismo, sino el uso que los humanos hacemos de él. De ahí la importancia de consensuar y regular, pero su búsqueda debería ser libre y sin ataduras”.

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La máquina de la medicina regenerativa está, pues, en marcha, y los acalorados debates que suscita van parejos a la magnitud de los descubrimientos que se producen. “La línea de investigación de Izpisúa para crear órganos y tejidos es muy prometedora”, explica Rafael Matesanz, director del Centro Nacional de Trasplantes. “Es la más realista de las que se han planteado en los últimos años”. Se refiere Matesanz, entre otros, a los trabajos de Doris Taylor, directora del departamento de Investigación en Medicina Regenerativa del Instituto del Corazón de Texas (EEUU), quien, junto al Hospital Gregorio Marañón y la Organización Nacional de Trasplantes, trabaja también en la creación exvivo de órganos en una línea de investigación muy similar a la de Thomas Petersen, de la Universidad de Yale (Estados Unidos). Sus trabajos se basan en la utilización de órganos procedentes de un donante cadáver al que le eliminan toda la carga celular para volverlo a repoblar con células madre adultas de un paciente. “Parece muy prometedor, pero yo creo que no puede desembocar en resultados exitosos”, opina Matesanz. Lo mismo ocurre con Anthony Atala, del Instituto de Medicina Regenerativa de la Universidad Wake Forest, Estados Unidos, quien, junto a su equipo, ha creado tejidos a través del cultivo celular o de unas particulares impresoras 3D. Pero de fabricar piel y revestimiento de tráquea e intestino a la formación de órganos completos va un trecho.

EL CORAZÓN ‘PARTÍO’ Izpisúa ha desentrañado por qué el corazón del pez cebra se regenera. En rojo se aprecian las células dañadas, y en verde las del músculo cardiaco.
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El principal escollo de la mayoría de todas estas investigaciones precedentes ha sido conseguir una estructura tridimensional, y no solo tejidos humanos, que realmente diera lugar a un hígado, un corazón o un pulmón. Y ahí es donde se ha centrado el trabajo de Juan Carlos Izpisúa Belmonte. El investigador ha cambiado por completo el mecanismo de todo lo que se ha estado haciendo hasta ahora, se ha alejado de los procedimientos tradicionales y ha elegido un mamífero como incubadora de esas células madre humanas. A partir de ahí, es el organismo del propio animal el que va dando forma al nuevo órgano exactamente igual que si fuera suyo, pero sin serlo. ¿Quiere eso decir que tendrá dos corazones, tres riñones o dos hígados? No. Lo que se hace es bloquear parte de su genoma, de modo que sus embriones no puedan desarrollar un órgano concreto. “Es decir”, explica el investigador, “las células humanas rellenarán el hueco que no ocuparán las porcinas”.

El hombre al que nada frena
Nacido en Hellín (Albacete), las dificultades económicas y familiares de sus primeros años no le impidieron ir sorteando escollos hasta lograr licenciarse en Farmacia, primero, en la Universidad de Valencia y doctorarse en Bioquímica y Farmacología en la Universidad de Bolonia, después. De Hellín, de su barrio de San Rafael, tuvo que emigrar Izpisúa siendo niño como consecuencia de la crisis del esparto –un producto del que dependía principalmente la actividad económica de la localidad– , el cierre de las minas de azufre y la finalización de la construcción de pantanos cercanos. Hoy es hijo predilecto de la ciudad y uno de los científicos con mayor reconocimiento mundial.

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De su trabajo depende el futuro de muchos enfermos. Junto a su equipo fue capaz en 2013 de crear minirriñones; o, mejor dicho, estructuras renales tridimensionales en cultivo. En cuatro días, convirtió IPS obtenidas a partir de la piel de un enfermo en dos tipos de células renales que se fueron ensamblando y creando una estructura tridimensional similar a la del riñón. O sea, un excelente caldo del cultivo para probar nuevas terapias.

“Cogimos células embrionarias de riñón de ratón a los once días de la gestación y las pusimos en contacto con las IPS humanas diferenciadas en placa de cultivo”, explica Nuria Montserrat, hoy líder de un grupo de investigación en el Instituto de Bioingeniería de Barcelona y miembro del equipo de Izpisúa que llevó a cabo esta investigación. “Aprovechando que las del ratón están en ese momento emitiendo muchas señales, las pusimos junto a las IPS humanas para que se integraran. Como consecuencia, en el tubo de cultivo empezó a crearse una estructura renal”. ¿De ser humano o de roedor? Nuria Montserrat responde: “Son quimeras. Tienen alrededor de un 93% de ratón y un 7% humano. Para identificar qué parte pertenece a cada cual, basta con diferenciar cada población celular con fluorescencia. Así se distinguen y se puede evaluar en concreto la respuesta del paciente a un determinado fármaco. Porque nuestro objetivo inmediato no es generar un órgano, sino ensayar tratamientos personalizados partiendo de las IPS de un enfermo”.

La pista a seguirAlgunos vertebrados, como los ajolotes, son de vital importancia para estudiar los mecanismos de regeneración porque pueden tener sistemas similares a los de algunos mamíferos.
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La investigación fue considerada por la revista Science uno de los diez descubrimientos más importante del año. Fue realizada durante la estancia de Izpisúa en el CMRB (Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona), una época que tuvo un final no bien entendido por todos. La historia empezó en 2003 tras una visita de la entonces ministra de Sanidad, Ana Pastor, al Salk Institute para establecer un acuerdo de colaboración científica con su laboratorio. La propuesta fue materializada posteriormente cuando el presidente de la Generalitat, por aquel entonces Pasqual Maragall, suscribió un acuerdo con la ministra de Sanidad y Consumo, Elena Salgado, para crear una institución dedicada a la investigación con células madre. Al frente, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, uno de los investigadores con más prestigio internacional. La relación empezó bien. Pronto se publicaron trabajos relacionados con células embrionarias capaces de regenerar el corazón, también investigaciones centradas en la obtención de nuevas líneas celulares… Pero en enero de 2014 el idilio se rompió y los principales medios de comunicación anunciaron a toda página que el científico dejaba España por la falta de apoyos políticos y financieros.

Viaje de ida y vuelta
El potencial del Salk Institute de La Jolla, en California, al que pertenecía desde 1993 y con el que compaginaba su actividad, fue su refugio. “Es uno de los mejores centros del mundo a nivel científico”, explica Sergio Ruiz Macías, investigador del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO y colaborador de Izpisúa durante cinco años en la institución. La financiación es extraordinaria”, añade. Ruiz Macías conoce bien sus investigaciones sobre los mecanismos que permiten entender las causas del envejecimiento humano. Parecen estar en alteraciones de la heterocromatina, es decir, de las regiones estructurales del ADN de las células. Para llegar a esta conclusión, Izpisúa se centró en una extraña enfermedad, el síndrome de Werner, que solo afecta a uno de cada 100.000 habitantes en el mundo. Quienes lo padecen sufren de forma prematura cataratas, aterosclerosis, osteoporosis… Su esperanza de vida está en torno a los 46 años.

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De Hellín al Salk Institute La vida de Izpisúa empezó en el barrio de San Rafael de Hellín. Eran años de carencia en la zona. Hoy, el científico desarrolla su actividad en uno de los centros más prestigiosos del mundo: el Salk Institute de California.

Aún sin tratamiento conocido, la patología recibe su nombre de Otto Werner, un médico alemán que en 1903, todavía siendo estudiante, analizó el caso de cuatro hermanos que envejecían mucho más rápidamente que el resto de la población. “Los estudios que se han desarrollado ahora se han llevado a cabo en ratones”, explica Ruiz Macías. “Es decir, se trata de una enfermedad humana, pero modelizada en un animal de laboratorio. En el caso de Izpisúa, sus trabajos se centraron en células mesenquimales –un tipo de células madre– que presentan mutaciones en el gen WRN, responsable de alterar la hemocromatina y, en consecuencia, de provocar el envejecimiento. Si este tipo de situaciones se produce exactamente igual en un envejecimiento normal, como nos ocurrirá a cualquiera de nosotros, es algo que está todavía por determinar.” El siguiente paso es investigar si eso también ocurre en una persona sana, “porque una cosa es los modelos que nos sirven para entender el proceso y otra intentar extrapolar las conclusiones que se obtengan a una situación fisiológica normal. En cualquier caso, es una línea de investigación muy interesante” matiza Ruiz Macías, “y puede converger perfectamente con los trabajos que está llevando a cabo otra científica, María Blasco, directora del CNIO, encaminados a conseguir que los humanos vivamos más años libres de enfermedad. Las investigaciones de Blasco se centran en mantener la vitalidad de los telómeros, unas estructuras que se hallan en los cromosomas que protegen nuestro material genético. De ellos depende que enfermemos y envejezcamos. Cada vez que nuestras células se dividen, los telómeros se erosionan de forma progresiva y se acortan. Esto genera un daño que se va acumulando con la edad. Cuando este desgaste es máximo, se produce la senescencia y muerte celular”.

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Pero, ¿es posible luchar contra la muerte? ¿Se podrán crear órganos de reemplazo de forma indiscriminada? Los primeros pasos para lograrlo los ha dado ya Izpisúa al sentar las bases de la formación de hígados, corazones y riñones en embriones animales. Ahora el punto crítico es dar ese salto desde el ratón-rata a los cerdos y la especie humana. “Tener una fuente inagotable de estos órganos con las mismas células del individuo enfermo es muy posible”, asegura Matesanz. Ya hay una granja experimental de cerdos para hacer las primeras pruebas. Depende de la UCAM (Universidad Católica San Antonio de Murcia) y forma parte, junto con la Clínica Centro de Madrid y el Hospital Clínic de Barcelona, de los centros españoles que han participado en la investigación.

Un hallazgo que hace historia Por primera vez, los científicos han logrado integrar células humanas (azul y verde) en otras embrionarias de ratón (rojo).

¿El fin de las donaciones?
Pero que nadie piense que todo esto acabará en un futuro con el trasplante de donante. “Las dos vías tendrán que convivir, porque será imposible fabricar un órgano con cierta urgencia”, explica Matesanz. “Todo esto está muy bien para tratar, por ejemplo, insuficiencia renal, para gente que está estable en diálisis o va a entrar en ella. En estos casos se puede ir fabricando un riñón para el enfermo, lo mismo que se podrán crear islotes pancreáticos que permitan tratar a diabéticos. Pero en trasplantes vitales en los que el tiempo disponible sea muy escaso habrá que recurrir a donantes. Hay que tener en cuenta que la creación de un órgano está ligada al ciclo de vida y crecimiento del animal que actúe como incubadora. Es fácil entender que para conseguir, por ejemplo, un riñón de un determinado tamaño, haya que dejar crecer al cerdo hasta que lo alcance”, explica. Por eso no se han elegido simios u otras especies, porque su desarrollo es más lento que en el caso de los cerdos”. Si habrá o no problemas de rechazo en el futuro es algo que aún se desconoce. “Estamos trabajando con la posibilidad de usar animales inmunodeprimidos o que carezcan de sistema inmunitario”, aclara Izpisúa Belmonte.

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Pero también lo están haciendo con otra línea de investigación para recuperar órganos dañados o mutilados. El científico ha estudiado los mecanismos que permiten al pez cebra regenerar una y otra vez hasta un 20% de su corazón y a las salamandras hacer lo mismo con sus extremidades. La clave está en cuatro genes que, al menos en algunos mamíferos, como los ratones, se mantienen activos durante los primeros días de vida. El científico ha logrado activar esos mecanismos celulares en ejemplares adultos, de manera que fueron capaces de regenerar por sí mismos la cicatriz resultante de un infarto de corazón. Logra así el investigador que el propio cuerpo se recupere de una mutilación o rehaga un órgano dañado sin necesidad de implantar células madre o utilizar técnicas similares.

Los estudios son esperanzadores en todos los sentidos, pero todavía se encuentran en una fase muy temprana y circunscritos al laboratorio de investigación básica. Izpisúa es cauto en las previsiones, porque a diario recibe multitud de cartas y peticiones de enfermos. “Intento responder a todas, pero aunque me gustaría ser más positivo, la realidad es que lo que hacemos en el laboratorio está todavía muy lejos de tener una utilidad inmediata para la persona que pregunta con la esperanza de recibir ayuda. Quizá de todas las investigaciones que hemos llevado a cabo, la más cercana a la realidad sea la que previene la transmisión de enfermedades mitocondriales a nuestra descendecia, alguna de ellas devastadoras e incluso incompatibles con la vida del niño afectado”.
Publicada en la revista Cell, es fruto de la colaboración de varios centros. “Los investigadores deberíamos trabajar de forma más coordinada”, sugiere. Creo que sería más eficiente. No obstante, la política científica no siempre se rige por la lógica, algo en directa contradicción con nuestra razón de ser. En cierta ocasión, le pregunté a José Luis Mendoza, presidente de la UCAM, por sus razones para apoyar la investigación y el conocimiento. “Únicamente quiero ayudar a los demás, sobre todo a los más necesitados. No pido nada a cambio”, me dijo. Su respuesta me conmovió, no solo por lo inusual, sobre todo en nuestro país, sino por su generosidad y amplitud de miras”.

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Objetivo: la filantropía
Quienes conocen a Izpisúa le adjudican los mismos valores. “Su gran objetivo ha sido siempre contribuir a curar enfermedades degenerativas”, declara Nuria Montserrat, quien, además de trabajar actualmente en el IBEC, sigue colaborando con el investigador en el Salk Institute. “Cada vez que tengo una duda o un problema, le pido ayuda.” Sergio Ruiz Macías, del CNIO, añade: “No le importa intentar cualquier idea por loca que sea. Es un hombre tranquilo y difícil de estresar. Da la impresión de que siempre tiene todo bajo control, y yo creo que es verdad”. Sin embargo, este investigador que cada día saca un conejo de la chistera científica piensa de sí mismo que es aburrido. “No hago ni sé hacer otra cosa que ciencia. Es una obsesión”. El resto de la humanidad se lo agradecemos.

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