“Hay un enorme revuelo aquí”, me dice Candelaria en nuestra primera conversación telefónica. “El Nobel a James Allison hace que estemos todos de fiesta”.

Candelaria y Juan Fueyo (ambos forman parte de la Selección Española de Ciencia 2018) investigan en el Centro de Cáncer MD Anderson, en Texas (EE.UU.), recientemente en la portada de todos los medios de comunicación, cuando se anunció que el premio Nobel de medicina de este año caía en manos de James P. Allison, el padre de la inmunoterapia contra el cáncer, y jefe del departamento de Inmunología en el Anderson.

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La academia sueca ha premiado con honores los llamativos efectos de una nueva terapia contra el cáncer que va a revolucionar la medicina, y los trabajos de Candelaria Gómez y Juan Fueyo están en ese camino.

En su primer ensayo clínico fase 1 con humanos, demostraron que un virus del resfriado, al que le han realizado dos modificaciones genéticas, puede activar las células inmunes del paciente y, como en un efecto cascada, estas células además de acabar con el virus, destruyen el glioblastoma, el tumor cerebral maligno más común, agresivo y letal. Este tipo de cáncer no responde a la quimioterapia ni a la radioterapia y tiene una esperanza de vida de apenas 14 meses.

P: ¿Qué conseguisteis en ese ensayo con humanos?

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Candelaria: “En 20% de los pacientes, el tumor desapareció por completo y lograron vivir entre 3 y 5 años más, con calidad de vida, sin los efectos secundarios que producen la quimioterapia y la radioterapia”

Juan: “La terapia con virus oncolíticos contra el cáncer tiene un enorme potencial. Así que estamos recibiendo este premio pensando que es un premio global al uso de la inmunoterapia para tratar tumores. Es uno de los grandes hitos de la década, es el esfuerzo de más de diez años trabajando en laboratorios de todo el mundo en esta dirección”.

P: ¿Comenzasteis a trabajar en el virus hace 10 años?

Juan: Más, mucho más. La primera vez que publicamos sobre un virus que se replicaba con la idea de atacar el cáncer, fue en el año 2000. El articulo se publicó en la revista Oncogene en enero del nuevo milenio. Después se publicó una investigación más importante, un primer ensayo con animales.

Los resultados eran espectaculares. Teníamos un 60% de supervivencia en ratones, y piensa que para tratar el cáncer cerebral no hay nada, o muy poco.

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Con el primer paciente no dormimos por el miedo a provocar algo peor, una encefalitis por ejemplo.

P: ¿Por qué elegisteis el virus del resfriado?

Candelaria: Empezamos casi por casualidad, cuando llegamos a EE.UU queríamos hacer terapia génica y en ese momento había aquí un virólogo catalán muy reconocido, Ramón Alemán, que se había formado en la misma institución, y trabajaba en adenovirus, empezamos a colaborar con él y por eso elegimos el adenovirus, que es el que él sabía manipular genéticamente.

P: ¿Ya era el cáncer vuestro objetivo?

Candelaria: Sí, cuando terminamos la residencia en España, nos vinimos a EE.UU a hacer investigación para tratar tumores cerebrales.

P: ¿El virus del resfriado fue una buena elección?

Candelaria: Sí. La causa del resfriado común parece una buena estructura vírica para trabajar. Hay bastantes grupos ahora usando virus oncolíticos contra el cáncer, pero si tuviéramos que volver a elegir, elegiría este de nuevo, es mucho menos tóxico que cualquier otro de los que se proponen.

P: ¿Qué significa que es menos tóxico? ¿trabajan con otros que lo son más?

Juan: El adenovirus está modificado genéticamente para que solo se multiplique en células de cáncer. Hay algunos virus que no requieren modificación, y otros que requieren más, como ocurre con el de la polio. Pero entre los investigadores, sería importante que porque algo sea posible, no significa que sea éticamente respetable.

ADOLFO CHAVEZ III

P: No te entiendo… ¿Qué es lo no respetable éticamente?

Juan: Hay grupos de investigación que están modificando virus potencialmente muy peligrosos, como el del Zika o el de la polio. Y es muy arriesgado usar un virus cuyas células target principales son las del intestino y las neuronas. Delta 24, el virus con el que estamos trabajando, ya se ha dado a muchos pacientes y no ha tenido toxicidad.

P: ¿Pero qué ventaja tienen entonces trabajar con virus del herpes, de Zika, de la polio?

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Juan: Hay quien lo que conoce es el virus del herpes, y entonces lo modifica, y piensan, “si es tan tóxico, probablemente tendrá mucho efecto en el tumor…“. La idea es benigna, curar al paciente, pero todo esto de la biología molecular que ahora es tan fácil en laboratorio, requiere ya que se establezcan normas éticas. Ahora mismo no las hay. La sociedad tiene que estar más involucrada, y que se empiece a decidir cosas como si esto se puede hacer con este virus menos toxico, que se haga con él… Es cuestión de seguridad.

P: Y bien… ¿cómo actúa Delta24 en el tumor?

Candelaria: Se llama adenovirus porque se descubrió en las adenoides, es decir, tiene tropismo por el sistema respiratorio, se adhiere en la membrana de las células, se replica y las mata. Así que pensamos que el mismo virus podríamos hacer que se uniera a las células del tumor, y las destruyera. Esta era la hipótesis inicial. Pero cuando fuimos a estudios clínicos, vimos que el virus infectaba a los tumores, se replicaba, a las dos semanas el virus no lo podíamos detectar ya, y sin embargo había una respuesta inmunitaria con población de linfocitos dentro del tumor. Esto qué significa… Pues que el sistema inmune había destruido el virus y ahora se estaba encargando del tumor.

P:¿Y se iniciaba entonces la destrucción del tumor?

Candelaria: Así es. Lo importante es que tras la infección con el virus, aparecen linfocitos en los tumores, así que el virus produce una señal de alarma en cualquier tejido, incluso en el tumor, y esto es una llamada para los linfocitos que vienen a destruir el virus. Y, ¿por qué después se quedan destruyendo el tumor? Pues no lo sabemos. ¿Cuáles es el interruptor que enciende la respuesta inmunitaria contra el tumor? Aún no lo sabemos.

P: ¿Por qué funciona en unos casos y otros no?

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Juan: Ningún grupo que trabaja con inmunoterapia general podemos saber de antemano qué pacientes van a responder bien. Necesitamos encontrar biomarcadores que puedan darnos una repuesta a esto, o mejorar las terapias para poder llegar a un mayor número de pacientes. El machine learning nos ayudará con esto. Por ejemplo, ¿qué pasa si activas un químico? ¿y si se activa estos genes que no estaban activados? Un algoritmo predecirá lo que hará el tumor, y podrás anticiparte. Estas nuevas terapias están basadas en las propiedades de la inmunoterapia, es muy específica, muy flexible, y tiene memoria.

P: ¿Cómo vivisteis el primer ensayo con humanos?

Juan: Con el primer paciente no dormimos por el miedo a provocar algo peor, una encefalitis por ejemplo. El neurocirujano, nada más inyectar el virus, vino corriendo al laboratorio a preguntar, “¿estáis seguros?” Un compañero nos decía: todo va a ir bien…

Candelaria: Era un ensayo clínico Fase 1 para ver si el nuevo agente era tóxico o no…. Se iba subiendo la dosis, que nunca llegó a ser tóxica, y no es solo que no hubiera efectos adversos, es que los pacientes tenían una sensación de bienestar que no se da con otras terapias, como la quimio, donde el paciente se siente cada vez más enfermo. Con este tratamiento es como si tuvieras una situación de auto-cura, que tu propio cuerpo te sanara, y eso hace que te sientas muy bien. Es debido al despertar de tu propia inmunidad contra el tumor.

Con este tratamiento es como si tuvieras una situación de auto-cura, que tu propio cuerpo te sanara

P: ¿Esto de la auto-cura, no parece un poco magia?

Juan: Lo que pasa es que esto es como la piedra filosofal de todos los charlatanes. Y sin embargo aquí es verdad. Una vez que el virus dispara el sistema inmune, el sistema inmune elimina el tumor, y se produce una auto-curación, se curan sin efectos secundarios. La calidad de vida es muy importante. El sistema inmune elimina el virus, el paciente ya no está recibiendo ningún tratamiento, y el sistema inmune toma las riendas, y se cura sin síntomas ni efectos secundarios

P: Pero vuestro ensayo no ha sido definitivo. A partir del tercer o cuatro año han desarrollado otros tumores. ¿Por qué?

Juan: Estamos tratando pacientes que tienen un tumor cerebral. Eso explica que hay unos que responden a la terapia, y otros que no. Algunos pueden tener propensión a tener tumores. Pueden tener un cáncer, curarlo, y luego tener otro. O después de ser tratado, tener más facilidad para que pueda ser tratado. Lo importante de la terapia es que en ocasiones es capaz de disparar una memoria contra el tumor, cada vez que intenten aparecer células tumorales de ese tumor, el sistema inmune las reconocerá y las destruirá. La única opción que tendría el cáncer sería la de cambiar toda su formación celular, ser un cáncer nuevo. Ese paciente no puede tener el mismo glioma que tenía, sin embargo, la propensión a tener cáncer, por el numero de mutaciones heredadas en las células gliales, hace que el cáncer vuelva a aparecer.

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Candelaria: La inmunidad ataca al tumor después del virus, pero parece que se crea una memoria inmunológica, con antígenos cincundantes… Es solo una hipótesis a la que llegamos por lo que indican los estudios con animales.

P: ¿El siguiente paso en vuestra investigación?

Juan: Tenemos bastante esperanza en un estudio clínico que se abre ahora en Navarra y que haremos también aquí. Es una tercera generación de virus, que expresa un activador de las células T. Hemos publicado estudios pre clínicos y los resultado son aún mejores. La idea es aumentar el porcentaje de pacientes que respondan.

P: ¿Y creo que se está llevando a cabo un ensayo con niños en Navarra?

Juan: Sí, Marta Alonso, investigadora de pediatría en la Clínica Universitaria de Navarra, que estudió con nosotros, ha abierto un ensayo para tratar niños que tienen gliomas incurables en el tronco cerebral. El tronco cerebral, para nosotros neurólogos, es intocable. Ahí es donde están todos los sistemas que regulan el corazón, la conciencia, la movilidad…. Pues en niños, que no tienen otro tratamiento, vamos a hacerlo. En estos casos, nadie se atreve ni si quiera a hacer biopsia. Marta ha empezado este año con estudios clínicos, de momento no hay toxicidad, y veremos cuáles son las respuestas….

ADOLFO CHAVEZ III

P: ¿Ahora no tenéis problemas de financiación en vuestra investigación?

Juan: La incidencia de tumor cerebral es de 10 casos nuevos por cada 100.000 habitantes. Por ejemplo Oviedo, yo soy de Oviedo. Son 250.000 habitantes, tienen 25 casos nuevos por año. No hay manera de que una gran compañía se interesa por incidencias tan pequeñas. Sin embargo, una vez que el virus es “absorbido” por los que investigan inmunoterapia, ha adquirido gran popularidad, y lo intentan considerar un caso especial de inmunoterapia. Nosotros defendemos que sea “virus-inmunoterapia”, que el virus no pierda su protagonismo.

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P: ¿Salvaréis muchas vidas?

Juan: “Cuando hacíamos guardias en Urgencias en Barcelona, a lo mejor un día salvabas cuatro vidas. Aquí hemos estado 20 años, y hemos salvado cuatro. Sin embargo, esto te hace emocionarte”.