Nuevas terapias

Inmunoterapia: ¿el arma definitiva contra el cáncer? El caso de Judy Perkins

Esta ingeniera estadounidense, madre de dos niños, estaba desahuciada por un cáncer de mama. Su nombre encabeza la lista de personas que han sobrevivido a un nuevo tratamiento de tumores incurables. En octubre se inicia en el Vall d’Hebrón un ensayo con inmunoterapia. Similar al que salvó a Judy...

Marian Benito - 31/07/2018

Imagen de la estadounidense Judy Perkins

Ahora sí, Steven Rosenberg puede decir que ha conseguido doblegar al cáncer de mama. A sus 78 años y después de casi cuatro décadas de perseverante investigación, este científico estadounidense ha curado un tumor metastásico, algo que hasta hace muy poco equivalía al final de la vida. Junto a su equipo de investigación del Instituto Nacional del Cáncer, en EEUU, identificó y creó en el laboratorio miles de millones de células T y las infundió de nuevo en el cuerpo de la paciente. Se trataba con ello de activar el sistema inmune para dejar que su propio organismo combatiese las células tumorales, un tratamiento que se conoce como ‘inmunoterapia’.

Al otro lado de esta historia de éxito, su paciente, Judy Perkins, una ingeniera de 52 años que vive en Florida. Aunque en 2016 le dieron tres meses de vida, hoy disfruta de aquellas cosas que más le gustan, como senderismo y kayak. Su cáncer de mama había vuelto, y aún más virulento, pasados diez años largos de su primer diagnóstico: se había expandido por todo el pecho y el pronóstico era fatal. A pesar de la quimioterapia, la enfermedad avanzaba y alcanzaba ya al hígado, con un tumor del tamaño de una pelota de tenis. Fue entonces cuando los médicos marcaron el fatídico plazo de tres meses. Antes de resignarse a redactar su testamento vital, contactó con el equipo del doctor Rosenberg para ser incluida en un ensayo clínico centrado en una terapia altamente personalizada que empieza por secuenciar el ADN y el ARN de uno de los tumores y del tejido normal. Mediante un complejísimo y delicado proceso de ingeniería genética y celular, el equipo comprobó qué mutaciones eran exclusivas de su cáncer. De las 62 anomalías genéticas, solo cuatro fueron líneas de ataque potenciales. Esas mismas mutaciones que causan el cáncer iban a ser su talón de Aquiles.

Estamos ante una medicina personalizada, con terapias casi en exclusiva para cada enfermo

Álvaro Rodríguez-Lescure, vicepresidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario de Elche y Vega Baja, nos explica cómo continúa este proceso: “Tras esta fase inicial, se generan células con antígenos específicos del tumor y linfocitos preparados para reconocer y desencadenar una respuesta inmunológica contra las células tumorales. Estos se expanden en cultivos especiales, de forma que una vez que se obtienen miles de millones de células, son reinfundidos al paciente para que actúen de forma dirigida hacia las células del tumor contra las que han sido sensibilizados y programados para actuar inmunológicamente”.

En menos de cuatro semanas, tanto el tumor original como la metástasis en otros órganos de Judy habían desaparecido, y dos años después no queda ni rastro de cáncer. Además de la inyección de unos 90.000 millones de células inmunes, Perkins recibió otros dos fármacos: interleuquina y pembrolizumab. El primero resultó más engorroso debido a sus efectos secundarios, similares a los síntomas de una gripe aguda. Solo una semana después de iniciar la terapia, el equipo médico ya advertía una remisión del cáncer.

Los resultados de este novedoso enfoque de inmunoterapia han sido publicados en la revista Nature Medicine y su caso ha dado la vuelta al mundo. ¿Milagro? Así lo han definido numerosos titulares. “A pesar de que es un caso aislado, la inmunoterapia abre una puerta a la esperanza y ofrece nuevas posibilidades de tratamiento para los estadios avanzados de la enfermedad en los que otros tratamientos no han sido eficaces. El gran revuelo científico se debe a que, en tumores sólidos, como es el de mama, la inmunoterapia había tenido poco desarrollo, excepto en el melanoma maligno”, indica Pilar López Criado, oncóloga del MD Anderson Cancer Center Madrid.

Las mutaciones dan la clave

Las valoraciones de los oncólogos reflejan una alegría contenida. “No se trata”, aclara Rodríguez-Lescure, “de un tratamiento disponible para su uso en la práctica diaria. Lo relevante es que, por primera vez, se ha desarrollado esta metodología tan compleja y se ha convertido en aplicable en un cáncer de mama, tumor que por su carga mutacional no obtiene respuestas importantes a otros tipos de inmunoterapia”. Está convencido de que va a generar muchos programas de investigación para explorar la viabilidad y su eficacia. “Pero, a día de hoy, no cuenta con evidencia sólida para su uso regular. Aún precisará algún tiempo para que podamos contar con buenos ensayos clínicos que avalen su uso y apoyen su regulación y aprobación por las agencias sanitarias.

A Jimmy Carter, de 93 años, le diagnosticaron en 2015 un melanoma propagado al cerebro. Después de seis meses de tratamiento con inmunoterapia, quedó libre de cáncer.

Aun así, la recuperación de Judy abre una línea de investigación muy prometedora y las expectativas están creadas. El cáncer de mama alcanza ya la cifra de 19,5 nuevos casos por cada 100.000 mujeres. La progresión es constante y se confirma que es el tumor más frecuente en la mujer española. Laura García Estévez, jefa de la Unidad de Cáncer de Mama de MD Anderson Cancer Center Madrid, reconoce que algunas de sus pacientes ya se han interesado por esta vía estas últimas semanas. “El resultado del doctor Rosenberg era inesperado y muy bueno, pero hay que ayudar a matizar y hacer entender a las pacientes su significado. No vale para todos los tipos de cáncer de mama, ni siquiera sabemos cuánto va a durar en la paciente ese buen resultado”. Actualmente, hay muchos ensayos clínicos con inmunoterapia en cáncer de mama y García Estévez confía en que, en los próximos años, sabremos ya cuál es la mejor combinación o terapia más efectiva y qué pacientes serán más sensibles.

Christian Hinrichs investiga terapia inmune contra el cáncer de púlmon. A la derecha, muestra a su paciente la diferencia entre su tumor canceroso y la exploración limpia.

La cura de esta mujer no hace sino sumarse a un goteo incesante de logros basados en esta estrategia que consiste en impulsar las defensas naturales del organismo para atacar las mismas mutaciones que son únicas del cáncer de cada paciente. “Estamos ante una medicina personalizada en estado puro, con terapias casi en exclusiva para cada enfermo. Aún no está lista para aplicarla en la mayoría de los pacientes, pero se está colocando en primera línea como vía más prometedora para tratar cánceres metastásicos comunes”, augura López Criado.

Frente a las limitaciones de la quimioterapia, la inmunoterapia tiene capacidad de curar.

La inmunoterapia tiene aplicación potencial para cualquier tipo de cáncer. El de pulmón es uno de ellos. Gracias a la inmunoterapia, Roy Herbst, jefe de Medicina Oncológica en el Centro para el Cáncer de Yale, está logrando extender la vida de sus pacientes hasta ocho años. Trata este tipo de tumor desde hace 25 años y anuncia que nunca ha visto un cambio de paradigma similar al que estamos viendo. “Frente a las limitaciones de la quimioterapia, la inmunoterapia tiene capacidad de curar”, afirma. EEUU acaba de aprobar cuatro fármacos, pero son caros y no válidos para todos. Sin embargo, cuando funcionan la respuesta es firme.

El camino va a ser largo y, como advirtió Cervantes en Los trabajos de Persiles y Sigismunda, “las hipérboles y alabanzas, por más que lo sean, han de parar en puntos limitados”. Apenas una semana después de conocerse el éxito de Rosenberg, el oncólogo Murali Janakiram, del Centro Médico Montefiore en el Bronx (Nueva York), advertía en una carta que el nivolumab, un medicamento de inmunoterapia, parecía haber causado un empeoramiento en tres pacientes con un tipo raro de leucemia (linfoma de células T en adultos) que participaban en un estudio. Después de una dosis única del tratamiento, el cáncer avanzó rápidamente.Este fármaco puede costar más de 100.000 dólares al año y se ha aprobado para ocho tipos de cáncer, pero no para este tipo de linfoma. Los oncólogos reconocen que están en una época de aprendizaje, y es tal el potencial de la inmunoterapia que puede crear ansiedad contraproducente tanto en pacientes como en doctores.

Ya es una realidad

En España la inmunoterapia contra el cáncer avanza a ritmo vertiginoso. Ainara Soria Rivas, responsable de tumores de piel y tumores de cabeza y cuello en el Hospital Ramón y Cajal (Madrid), habla del melanoma, el tipo de tumor de piel más agresivo y poco sensible a quimioterapia y radioterapia: “Históricamente es uno de los pocos en los que se conocían casos aislados de remisiones sin tratamiento, lo que incentivó el estudio del posible papel de la inmunidad en estas respuestas. El hecho de que sea uno de los tumores con mayor número de aberraciones genéticas lo hace más sencillo de identificar para el sistema inmune”. Según explica, el conocimiento del ciclo vital de las células inmunológicas ha permitido entender cómo se generan y maduran los linfocitos y cómo ejercen su función en el microambiente tumoral. “Con todo ello, hemos podido desarrollar drogas capaces de estimular su proliferación y su actividad citotóxica en el nicho tumoral”. Los primeros inmunoterápicos se desarrollaron hace más de veinte años. “El problema es que eran poco selectivos, solo generaban una señal de alarma, lo que aumentaba su toxicidad y hacía menos probable su respuesta”, explica la doctora Soria Rivas.

Las células cancerosas (azul) son atacadas por linfocitos cultivados y manipulados (rojo).

Actualmente, la inmunoterapia con anticuerpos forma parte del tratamiento estándar del melanoma, y sustituye al tratamiento quimioterápico. “Han supuesto”, dice Soria, “un cambio radical en el pronóstico de estos enfermos, al cuadriplicar su supervivencia de modo global. Además, han demostrado aumento de supervivencia en otros muchos tumores. Son eficaces en cáncer de pulmón de célula no pequeña, de vejiga, renal y en tumores epidermoides de cabeza y cuello: laringe, faringe o cavidad oral”. Actualmente están indicados en tumores en los que ha fracasado la quimioterapia, y paulatinamente se han incorporado también al tratamiento de debut, asociados o no a quimioterapia. Incluso en algunos, como melanoma y pulmón, han empezado a mostrar datos de reducción del riesgo de recaída, con lo que, en un futuro cercano, Soria Rivas espera que se incorporen al tratamiento posoperatorio de los enfermos de riesgo en estos tumores, pero aún no sabemos claramente identificar qué pacientes van a responder, ni cómo combinarlos o secuenciarlos con otras opciones para aumentar la probabilidad de respuesta”.

Vall d'Hebrón inyectará en los próximos años 100.000 millones de linfocitos a unos 500 pacientes

Por otra parte, a partir del 1 de agosto de este año, los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (células no pequeñas) van a poder ser tratados en la sanidad pública con pembrolizumad, aprobado en marzo por el Ministerio de Sanidad. Podrán beneficiarse un 30% de los afectados y se reducirá en un 40% el riesgo de muerte.

En Cataluña, Alena Gros, que ha trabajado siete años en el equipo del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, se ha incorporado al Instituto de Oncología del Vall d’Hebron (VHIO) para desarrollar la inmunoterapia que ha curado a Judy en tumores con mal pronóstico. El proyecto se desarrollará en los próximos cuatro años y se centrará en los tumores fríos, como cáncer de mama, algunos cánceres de pulmón, páncreas y colorrectales. En todos ellos el sistema inmunitario apenas está activado y los fármacos actuales son ineficaces porque, aunque se eliminen los escudos del cáncer, no hay linfocitos para atacarlo. “Tenemos previsto inyectar 100.000 millones de linfocitos a cada paciente en una única sesión de tratamiento”, explica Gros. El VHIO avanza en el desarrollo de fármacos y en el estudio de los mecanismos que hacen que los linfocitos T respondan.

Queda patente que la inmunoterapia está cambiando la historia natural del tumor, pero la gran pregunta aún está en el aire: ¿cura o trata? ¿Evitará que nuestros hijos mueran de cáncer? Los oncólogos solo pueden aseverar que estamos a la puerta de convertir el cáncer en una enfermedad crónica y no letal.

INMUNOTERAPIA: CÓMO ES EL PROCESO

La inmunoterapia que destruye las células sin dañar las sanas ya se aplica en hospitales españoles.

1.- Antes de iniciarse, se practica una biopsia para secuenciar el genoma del tumor.

2.- Se aislan los linfocitos del tumor y se escogen los que combatirán el cáncer.

3.- Se replican millones de células y se manipulan genéticamente para potenciar su actividad anticancerígena.

4.- Por último, los linfocitos se traspasan al paciente con una inyección, junto con otros dos fármacos para ayudar a activar el sistema inmune.

EFICACIA SEGÚN TIPOS DE CÁNCER

Melanoma: gracias a esta nueva vía de ataque hay enfermos de años sin progresión. El enfermo aprende a defenderse él mismo con su sistema inmunitario y esto puede tener memoria, por lo que la respuesta es duradera sin necesidad del fármaco. 

Linfomas y leucemia: se ha publicado la eficacia de la transferencia de linfocitos frente a distintos tipos de cáncer de la sangre, como el linfoma no Hodgkin. La FDA ha aprobado su aplicación para tratar la leucemia linfoblástica refractaria en niños y jóvenes.

Tumor cerebral: estudios con cultivos celulares y modelos animales han dado los primeros resultados en la destrucción de las células del glioblastoma, el tumor cerebral más común y letal, sin dañar las sanas. Aún falta por evaluar su seguridad.

Cáncer de mama: mediante la modificación del sistema inmune de la paciente, se eliminan por completo las células de cáncer metastásico. Los últimos resultados abren una nueva vía para tratarlo cuando han fracasado terapias convencionales.

Cáncer de esófago: el inmunoterapéutico pembrolizumab refuerza la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas, lo que hace que muchos tumores encojan o frenen su crecimiento. Se administra vía intravenosa cada tres semanas. 

Cáncer de pulmón: varios estudios muestran diferentes opciones terapéuticas que mejoran la supervivencia de manera significativa si, junto con la quimioterapia, los pacientes reciben un medicamento que activa el sistema inmunitario. Alex, uno de ellos, apunta a que el fármaco alectinib eleva la supervivencia libre de progresión un 57%.  

Cáncer genitourinario: hasta ahora no había demasiadas opciones para este cáncer. El tratamiento con atezolizumab en un carcinoma urotelial metastásico ha conseguido reducir el tumor un 24%. En mayores de 80 años, hasta un 28%.



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