Las investigaciones de Mara Dierssen está especializada en el estudio del cerebro de las personas con síndrome de Down. Algunos de los resultados de sus investigaciones se encuentran ya en fase de experimentación clínica y está dando resultados esperanzadores. Dierssen ha sido este año elegida como miembro de la Selección Española de Ciencia.
P. Usted y su equipo están ya ensayando con un medicamento basado en el extracto del té verde para tratar el síndrome de Down.
R. En el laboratorio estamos muy interesados en comprender las bases celulares y moleculares del aprendizaje y de la memoria, es decir los procesos que tienen lugar en el cerebro cuando aprendemos. Pero también queremos entender cómo esos procesos se perturban en enfermedades que cursan con discapacidad intelectual o con pérdida de las capacidades cognitivas. El síndrome de Down es uno de nuestros campos de investigación más intensos por varias razones. Por una parte cursa con alteraciones tanto a nivel cognitivo como a nivel de la estructura de las neuronas. Es decir, tener una trisomía del cromosoma 21 tiene como consecuenciaque las neuronas no estén “conectadas” entre sí adecuadamente. Esta conectividad neuronal, tanto en cantidad como en calidad, es importantísima porque es lo que define finalmente cómo se comportan las redes neuronales. Y eso es posiblemente lo más relevante a la hora de comprender procesos cerebrales complejos, como son el aprendizaje o la memoria.
P. ¿Cómo surge toda esta idea?
R. Se trata de un proyecto que podríamos llamar “de largo recorrido”. Todo comienza con el problema de tener que buscar tratamiento para una trisomía.Para comprender mejor a qué me refiero, tenemos que pensar que la presencia de tres copias (a lo que denominamos trisomía) del cromosoma 21 produce en exceso todo un conjunto de genes, más de 300,y esto es lo que produce el fenotipo. Esto es importante porque sería complejísimo inactivar toda la copia extra del cromosoma 21 y, desde el punto de vista farmacológico, muy difícil de llevar a cabo. Sin embargo, el grado de implicación de todos ellos no es el mismo. es decir que no todos los genes del cromosoma 21 son relevantes para el fenotipo neuronal. Durante muchos años hemos tratado de identificar cuáles de esos genes que están en tres copias en el síndrome de Down podrían ser más relevantes para el fenotipo neuronal. Para ello, estudiábamos si el exceso de dosis de cada uno de nuestros genes candidatos por separado (con todos los demás en dos copias), era suficiente para producir las alteraciones neuronales y de memoria y aprendizaje características del síndrome de Down. Y efectivamente eso es lo que pasó con elgen DYRK1A.
P. ¿Cómo se sabe entonces que puede haber una terapia?
R. Para comprobarlo, en efecto, no basta con ver que un gen concreto es importante para producir las alteraciones. También hay que demostrar que normalizarlo en un individuo con trisomía corrige esas alteraciones. La suerte es que de hecho existen ratones con una trisomía que es similar a la trisomía del cromosoma 21 (aunque en los cromosomas homólogos del ratón). Así que ponemos comprobar si al normalizar la dosis solamente de DYRK1A, mediante terapia génica u otras estrategias se corrige parte de ese fenotipo. Eso significa que normalizarlo podría ser una buena estrategia terapéutica. Dado que el gen DYRK1A es una quinasa la estrategia fue buscar un inhibidor. De nuevo, el trabajo de otros grupos de investigación demostrando que la epigalocatequina galato poseía propiedades inhibitorias de la actividad quinasa de DYRK1A fue decisivo para proseguir nuestra investigación.
P. ¿Cuál fue el resultado?
R. Tras el tratamiento con epigalocatequina galato los ratones trisómicos mejoraron la memoria y el aprendizaje. Además, logramos revertir la las alteraciones estructurales en las neuronas de regiones cerebrales implicadas en memoria y aprendizaje. Lo bueno del caso es que este inhibidor es una catequina que se encuentra en el té verde. Al ser un producto natural es muy fácil que sea utilizable en un ensayo clínico, porque se considera un nutracéutico. Eso nos ha permitido pasar rápidamente de los estudios preclínicos a un ensayo clínico en fase 1 en adultos con síndrome de Down, en el que pudimos demostrar que no existe toxicidad y se observa ya una cierta eficacia a las dosis que administrábamos. Ahora hemos publicado un fase II, en Lancet Neurology, en el que comprobamos que en efecto el tratamiento combinado de epigalocatequina galato con estimulación cognitiva incidía fundamentalmente sobre la memoria, funciones ejecutivas y conducta adaptativa. Además se observaban cambios significativos en la conectividad funcional en estudios de neuroimagen.
P. ¿En qué rango de población se ha experimentado todo esto?
R. En un población adulta con edades entre 18 y 32 años. De hecho es una población complicada porque la trisomía ha estado incidiendo negativamente en el desarrollo cerebral durante muchos años. ¡Imagínate intentar corregir alteraciones en un cerebro que lleva 18 años como mínimo bajo la influencia de esta alteración genética! Así que el poder detectar cambios funcionales, aunque sea dando lugar a mejorías pequeñas es algo muy importante.
P. ¿Se mejora también la capacidad de razonamiento?
R. Medir la capacidad de razonamiento como tal no es fácil con test psicométricos. Y de hecho uno de los grande problemas con los que nos encontramos fue precisamente la falta de herramientas de medida que fueran adecuadas para ensayos clínicos en población con síndrome de Down. Ello conllevó que tuviésemos que hacer un primer trabajo (ya publicado) para definir cuáles eran los test más adecuados (que fueran suficientemente sensibles, que se pudieran hacer repetidas veces, etc.) para completar una batería de pruebas adecuadas para el ensayo clínico. Sin embargo, también queríamos entender si había un efecto biológico “medible”. Para ello hicimos dos tipos de pruebas: de neuroimagen y de neurofisiología. Lo que vimos es que con el tratamiento había cambios y aumentaba la conectividad funcional, es decir, cómo se “hablan” entre sí las distintas regiones cerebrales y en lo que se denomina la “excitabilidad” cortical que se encuentra alterada en el síndrome de Down.
P. O sea que las catequinas del extracto del té verde funcionan.
R. No todas las catequinas seguramente. La epigalocatequina galato creemos que podría ser la sustancia activa que tiene una cierta eficacia clínica y además no es tóxica en adultos.
Los científicos tenemos que ser muy cautos a la hora de transmitir nuestros resultados, pero tampoco estaría bien ocultar los datos objetivos de un ensayo clínico que ha mostrado un beneficio
P. Ustedes han hecho el ensayo con una población adulta. ¿Que pasa con los pacientes de menos edad?
R. Desde luego, al menos en teoría la población que más se podría beneficiar de un tratamiento como el que proponemos, que parece favorecer la plasticidad neuronal es la población de edad pediátrica. Estamos intentado conseguir financiación para realizar un ensayo en este grupo de población.
P. Los padres pueden pensar que se trata de otro tratamiento milagro
R. Yo creo que hemos desde el grupo investigador dado un mensaje muy claro. No es así. Lo primero, aquí hay una hipótesis y dos ensayos clínicos publicados en Lancet Neurology, una de las revistas más importantes en el campo de la neurología. Por otra parte, en ningún momento hemos afirmado que vayamos a curar nada. Hemos dicho que el tratamiento combinado con estimulación cognitiva mejora porque tenemos datos de que es así. Lo hemos analizado en una población de 130 personas entre los dos ensayos clínicos y hemos visto un cambio significativo en determinados aspectos cognitivos, obviamente no en todos. Los científicos tenemos que ser muy cautos a la hora de transmitir nuestros resultados, pero tampoco estaría bien ocultar los datos objetivos de un ensayo clínico que ha mostrado un beneficio.
P. ¿Dónde más se encuentra esta catequina?
R. Es la más abundante en el té verde. Pero eso no significa ir a una farmacia y automedicar a las personas con síndrome de Down. Para empezar, en los extractos comerciales de té verde existen otros componentes además de epigalocatequina galato, que no tenemos muy bien controlado cómo actúan. En segundo lugar, lo extractos de té verde que no se hayan fabricado bajo unas determinadas buenas prácticas pueden tener una composición diferente según la remesa o el modo de fabricación. Y debe administrarse algo que siempre tenga la misma composición.
P. ¿Puede utilizar la epigalocatequina galato en otros procesos cognitivos?
R. En principio sabemos que existen bastantes similitudes en las cascadas moleculares que están alteradas en enfermedades que cursan con discapacidad intelectual, y que muchas de esas cascadas están íntimamente relacionadas con procesos de plasticidad neuronal. Además en el caso del síndrome de Down es bien conocida su relación con el Alzheimer, pero, aunque en principio se podría considerar un tratamiento que mejora la plasticidad dependiente de actividad como una herramienta adecuada para otros síndromes y enfermedades, hay que ser cauto y son necesarios estudios preclínicos para demostrar su eficacia.
P ¿Es posible recuperar la memoria perdida, recuerdos que ya se habían olvidado?
R. En algunos tipos de memoria parece que hay estrategias, incluso estrategias no farmacológicas que podrían ayudar. Pero debemos abandonar el concepto de la píldora mágica. No existe. Y no debemos olvidar que estrategias no farmacológicas como el entrenamiento cognitivo, o la neuroterapia pueden abrir nuevas posibilidades muy interesantes.
P. Y los recuerdos olvidados, ¿se recuperarían?
R. Hay algunos estudios que sugieren que podría suceder en animales de experimentación.
P. Usted está llevando a cabo otro proyecto, el brain poliphony. ¿En qué consiste?
R. Utilizando la tecnología de interfaces cerebro ordenador, estamos desarrollando un sistema para sonificar las señales bioeléctricas cerebrales para que las personas con parálisis cerebral puedan comunicar a sus rehabilitadores, sus estados de ánimo: su tristeza, alegría, aburrimiento. Se trata de un proyecto ambicioso en el que el primer paso es buscar los correlatos electrofisiológicos de emociones determinadas. Es decir una “especie de “firma bioeléctrica” de las emociones hasta conseguir una especie de diccionario emocional bioeléctrico. El siguiente paso es sonificar esas señales. Hay dos maneras de hacerlo, una es traducirlo a palabras “estoy contento, triste, etc.”, pero también se puede traducir a música.
“no recomiendo para nada que la gente vaya a comprarse extractos de té verde a las herboristerías. El tratamiento debe hacerse bajo control médico”.
